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Título: "Safety and efficacy of baricitinib at 24 weeks in patients with rheumatoid arthritis who have had an inadequate response to methotrexate"

Autores: Edward C Keystone, Peter C Taylor, Edit Drescher, Douglas E Schlichting, Scott D Beattie, Pierre-Yves Berclaz, Chin H Lee, Rosanne K Fidelus-Gort, Monica E Luchi, Terence P Rooney, William L Macias, Mark C Genovese.

Keystone EC, Taylor PC, Drescher E, et al.
Ann Rheum Dis 2015; 74 :333 – 340.
doi:10.1136/annrheumdis-2014-206478

Clic aquí para acceder al artículo completo.

Abstract:

Objectives
To investigate baricitinib (LY3009104, formerly INCB028050), a novel, oral inhibitor of JAK1/JAK2 in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis (RA) despite treatment with methotrexate.

Methods
In this phase IIb study, 301 patients were randomised 2:1:1:1:1 to receive once daily doses of placebo or 1, 2, 4 or 8 mg baricitinib for 12 weeks. Patients assigned to 2, 4 and 8 mg baricitinib continued blinded treatment for an additional 12 weeks. Patients assigned to placebo or 1 mg baricitinib were reassigned to 2 mg twice daily or 4 mg once daily baricitinib between weeks 12–24. The primary endpoint was the proportion of patients in the combined 4 and 8 mg groups achieving an American College of Rheumatology 20% (ACR20) response versus placebo at week 12.

Results
Significantly more patients in the combined baricitinib 4 and 8 mg groups compared with placebo achieved an ACR20 response at week 12 (76% vs 41%, p<0.001). At week 12, significant differences versus placebo were also observed in patients achieving ACR50, ACR70 and remission as measured by Disease Activity Score for 28-joint counts, Clinical Disease Activity Index and Simplified Disease Activity Index. Patients receiving 2, 4, or 8 mg baricitinib maintained or improved in all measures through 24 weeks. Similar proportions of patients experienced at least one adverse event in the placebo and baricitinib groups. Serious infections developed in three patients receiving baricitinib. No cases of tuberculosis, herpes zoster, opportunistic infections or deaths were reported. Dose-dependent decreases in haemoglobin were observed with baricitinib.

Conclusions
Baricitinib improved the signs and symptoms of RA in methotrexate inadequate responders with active disease. Baricitinib was well tolerated with no unexpected safety findings through week 24.

Trial registration number
NCT01185353.


Experto invitado:
Dr. Fernando Dal Pra

En este trabajo por Keystone y cols se muestran los resultados de un estudio fase 2B de búsqueda de dosis para baricitinib, un nuevo inhibidor reversible de las vías JAK (en este caso JAK1 y JAK2). El diseño del estudio es doble ciego, aleatorizado, placebo controlado, de 24 semanas de duración, en pacientes con Artritis Reumatoidea (AR) moderada a severa a pesar de tratamiento con metotrexato. Se llevó a cabo en América del Norte, India y países de Europa del Este, incluyendo pacientes de 18 a 75 años de edad con los criterios de inclusión y exclusión típicos para este tipo de estudios, no pudiendo los pacientes haber recibido previamente tratamientos biológicos.

Los pacientes incluidos eran aleatorizados en una proporción 2:1:1:1:1 a placebo o baricitinib 1, 2, 4 u 8 mg/día vo. A las 12 semanas los pacientes en placebo o baricitinib 1 mg pasaban a recibir baricitinib 4 mg/día. El objetivo primario era comparar la respuesta ACR20 de los grupos 4 y 8 mg/día combinados versus placebo a las 12 semanas. Entre los objetivos secundarios se encontraban los habituales: respuesta ACR50 y 70, remisión por DAS28, CDAI o SDAI, etc. No se informan resultados sobre calidad de vida. Se registraron además incidencia y severidad de todos los eventos adversos.

El análisis primario se realizó por intención de tratar mediante modelo de regresión logística, que incluía rama de tratamiento y DAS28-PCR basal como covariable, con un límite de p de 0,1 unilateral. Si bien se tomó como imputación de no respuesta el caso de los pacientes que salían del estudio, para los datos faltantes se utilizó última observación llevada adelante, lo que hace al análisis menos estricto comparado a los estándares actuales.

En los resultados observamos que de 454 pacientes evaluados, 301 fueron aleatorizados. Discontinuaron el estudio 16% de los pacientes en placebo (llamativamente no por falta de eficacia como se hubiera esperado, pero tampoco se desprenden las causas por los datos aportados en el apéndice) comparado a 10%, 2%, 4% y 2% en las ramas baricitinib 1mg, 2mg, 4mg y 8 mg respectivamente. En cuanto al objetivo primario se observó mayor respuesta ACR20 en el grupo combinado baricitinib 4 y 8 mg (76%) vs placebo (41%), con una p<0,001. De la misma forma, para los objetivos secundarios se observó de manera estadísticamente significativa mejor respuesta para baricitinib 4 y 8 mg en ACR50, ACR70, mejoría del HAQ, y remisión por cualquiera de los métodos, comparado con placebo. Las respuestas comenzaron a observarse dentro de las 2 semanas de tratamiento y se mantuvieron o continuaron mejorando hasta las 24 semanas.

En cuanto a seguridad el número de eventos adversos fue similar entre placebo y baricitinib, pero se reportaron más infecciones serias en baricitinib (bronquitis, neumonía, colecistitis), así como edema de miembros inferiores, pancitopenia y falla renal. En todos los casos los eventos resolvieron o se hallaban en vías de resolución al final del estudio. No hubo casos de tuberculosis, herpes zóster u otras infecciones oportunistas. En cuanto a pruebas de laboratorio se observó una disminución esperable en el recuento de neutrófilos, sin modificaciones en los niveles de linfocitos, y, llamativamente, un aumento dosis dependiente del recuento de plaquetas. Se observó además aumento de niveles de HDL y LDL, creatinina y CPK, considerados estos dos últimos no significativos clínicamente.

En la discusión del estudio los autores concluyen que la dosis óptima de baricitinib es la de 4 mg/día, habiéndose observado que 8 mg/día producía cambios más acentuados en parámetros de laboratorio a cambio de ningún beneficio adicional. No se aportaron conjeturas por parte de los autores respecto a los casos de edema de miembros inferiores, falla renal y aumentos de creatinina o CPK, así como tampoco el aumento del número de plaquetas.

En suma, el presente estudio nos muestra en forma concreta que baricitnib es una droga prometedora para el tratamiento de la AR, observándose que la dosis de 4 mg/día es más eficaz que placebo en pacientes con AR con falla a metotrexato, con porcentajes de respuesta ACR similares a la de los tratamientos biológicos. Como es natural en estudios de fase 2, estos resultados no son extrapolables a otras situaciones clínicas como, por ejemplo, pacientes con falla a anti-TNF u otros biológicos. De la misma forma, los datos sobre seguridad son limitados con lo aportado aquí, siendo necesario aguardar resultados de estudios de fase III en marcha para definir mejor su perfil de seguridad.


¿Comentarios u observaciones adicionales? Apreciamos su opinión.

 
 
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