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Título: "Prospective observational single-centre cohort study to evaluate the effectiveness of treating lupus nephritis with rituximab and mycophenolate mofetil but no oral steroids"

Autores: Marie B. Condon, Damien Ashby, Ruth J. Pepper, H. Terence Cook,
Jeremy B. Levy, Megan Griffith, Tom D. Cairns, Liz Lightstone.

Ann Rheum Dis 2013;72:1280–1286
doi:10.1136/annrheumdis-2012-202844

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ABSTRACT

Objectives
Lupus nephritis (LN) is a serious complication of systemic lupus erythematosus (SLE). All current treatment regimens include oral steroids, which are associated with severe adverse events and long-term damage. We have piloted a steroid-avoiding protocol (rituxilup) for the treatment of biopsy-proven active International Society of Nephrology/Renal Pathology Society (ISN/RPS) class III, IV, or class V LN.

Methods
We report the findings from the first 50 consecutive patients, treated with 2 doses of rituximab (1 g) and methyl prednisolone (500 mg) on days 1 and 15, and maintenance treatment of mycophenolate mofetil. Patients on maintenance steroids or with lifethreatening SLE or requiring dialysis were excluded. Renal remission was defined as serum creatinine no greater than 15% above baseline; complete biochemical remission (CR) was defined as urine protein : creatinine ratio (PCR)<50 mg/mmol or partial remission (PR) if PCR>50 mg/mmol but non-nephrotic and >50% reduction.

Results
A total of 45 (90%) patients achieved CR or PR by a median time of 37 weeks (range 4–200). Overall, 72% (n=36) achieved CR (median time 36 weeks (11–58)) and a further 18% (n=9) achieved persistent PR (median time 32 weeks (19–58)). By 52 weeks, CR and PR had been achieved in 52% (n=26) and 34% (n=17) respectively. In all, 12 relapses occurred in 11 patients, at a median time of 65.1 weeks (20–112) from remission. A total of 6/50 patients had systemic flares. Of the 45 responders, only 2 required >2 weeks of oral steroids. Adverse events were infrequent; 18% were admitted, 10% for an infective episode.

Conclusions
The rituxilup cohort demonstrates that oral steroids can be safely avoided in the treatment of LN. If findings are confirmed, it could mark a step change in the approach to the treatment of LN.

Ann Rheum Dis 2013;72:1280–1286
doi:10.1136/annrheumdis-2012-202844


Experto invitado:
Osvaldo Hubscher
Profesor Asociado de Medicina (Reumatología)
Instituto Universitario CEMIC
Buenos Aires, Argentina

El tratamiento standard de nefritis proliferativa activa en pacientes (pts) con lupus sistémico (NL) consiste en la combinación de inmunodepresores y corticosteroides (CS). Es bien conocido que la infaltable indicación de CS orales, a diferentes dosis, durante periodos prolongados (o indefinidamente) es la principal causa de daño acumulado y complicaciones cardiovasculares en esta afección multisistémica. Rituximab (RTX), un agente inmunodepresor biológico, ha sido repetidamente empleado como una opción a los inmunodepresores tradicionales explorando su eficacia en NL y en la posibilidad de que permita ahorrar CS orales (1).

En el estudio LUNAR, RTX no fue superior a placebo en lograr remisión de nefritis proliferativa activa en pts tratados con dosis altas de CS y micofenolato (MMF) al cabo de un año. Sin embargo, el diseño del LUNAR fue objeto de una variedad de criticas (2).

El presente estudio observacional, prospectivo; explora la eficacia de un novedoso esquema terapéutico en nefritis activa prescindiendo de la indicación prolongada (CS) orales. Aplicando criterios de inclusión / exclusión aceptables, 50 pts consecutivos con nefritis grados III, IV y V fueron tratados con 2 infusiones endovenosas de RTX y 2 de Metilprednisolona (MP) separadas por 2 semanas en adición a dosis convencionales de MMF oral. El seguimiento fue de 1 a 4 años y los criterios clínicos de remisión completa (remC) y remisión parcial (remP), de recurrencia y de remisión histológica (cuando estuvo indicada una segunda biopsia renal) fueron también apropiados. El 32% de los pts alcanzó remC y el 62% remP en la semana 26. El 86% alcanzó rem C o remP al año.
Doce recurrencias, todas con síndrome nefrótico, se observaron en 11 pts (22%) de las cuales 8 ocurrieron en pts que habían alcanzado remC o remP.

El compromiso extrarenal estuvo presente en el 58% de los pts. Este porcentaje es inferior al habitual y puede haber contribuido a alcanzar el principal objetivo del diseño que es evitar CS orales. De hecho, solo 2 pts requirieron dosis orales de mantenimiento por compromiso extrarenal. Consecuentemente, es incierto si los resultados obtenidos pueden ser extendidos a la población total de pts con nefritis lupica que suelen presentar una variedad de compromiso en otros órganos.

El 44% de los pts presentaban nefritis membranosa (NM) (50% de ellos con síndrome nefrótico), un porcentaje mayor al presente en series comparables. RTX ha demostrado ser de gran beneficio en pts con nefritis membranosa idiopática (NMi) (3), histológicamente similar a la asociada con lupus. Un estudio randomizado está en progreso para evaluar la eficacia de RTX en pts con NMi y severo síndrome nefrótico versus el tratamiento conservador sin inmunodepresores (Clinical Trials.gov NCT01508468). Observaciones recientes demuestran mejoría clínica e histológica de NM post tratamiento con Rituximab en pts con lupus resistentes a esquemas inmunodepresores habituales (4).
No obstante, la presencia de anticuerpos anti-PLA2r, presentes en NMi pero no en NM secundaria a lupus, cáncer, HBV u otras entidades, indica una diferencia fisiopatológica que dificulta la extrapolación terapéutica (5) aunque el rol causal de estos autoanticuerpos en NMi no este aun confirmado (6).

El mayor merito de este estudio consiste en que, si los resultados son replicados en estudios controlados, una nueva era puede iniciarse en la forma de enfrentar NL. El llamado estudio RITUXILUP comenzará en el futuro próximo: ambos grupos serán tratados con MP endovenosa y MMF. El grupo control recibirá adicionalmente CS orales y el grupo experimental recibirá RTX.

Un estudio observacional prospectivo como el que aquí se discute, claramente no alcanza a definir el rol actual de RTX en el tratamiento de nefritis activa en pts con lupus. No obstante, los resultados son muy bienvenido por los especialistas y, sobre todo, por los pacientes.


Referencias

1.- Pepper R et al. Rituximab is an effective treatment for LN and allows a reduction in maintenance steroids. Nephrol Dial Transplant 2009; 24: 3717-23

2.- Lightstone L. The landscape alter LUNAR: Rituximab`s crater filled path. Arthritis Rheum 2012; 64: 962-5

3.- Ruggenenti P et al. Rituximab in idiopathic membranous nephropathy. J Am Soc Nephrol 2012; 23: 1416-25

4.- Jonsdottir T et al. Rituximab-treated membraneuos lupus nephritis: clinical outcome and effects on electron dense deposits. Ann Rheum Dis 2011;70: 1172-3

5.- Qin W et al. Anti-Phospholipase A2 receptor antibody in membranous nephropathy. J Am Soc Nephrol 2011; 22: 1137- 43

6.- Murtas C et al. New insights into membraneous glomerulonephritis: from bench to bedside. Nephol Dial Transplant 2011; 26: 2428 -30


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