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Titulo: “Conventional combination treatment versus biological treatment in methotrexate-refractory early rheumatoid arthritis: 2 year follow-up of the randomized, non-blinded, parallel-group Swefot trial”.

Autores: van Vollenhoven, R. F. ; Geborek, P.; Forslind, K.; Albertsson, K.; Ernestam, S.; Petersson, I. F.; Chatzidionysiou, K.; Bratt, J.

Referencia: Lancet. 2012. Epub 2012/04/03.

BACKGROUND: Analysis of the Swedish Farmacotherapy (Swefot) trial at 12 months showed that the addition of an anti-tumour-necrosis-factor agent gave an improved clinical outcome compared with the addition of conventional disease-modifying antirheumatic drugs in patients with methotrexate-refractory early rheumatoid arthritis. Here we report the 2 year follow-up assessment.

METHODS: In this randomised, non-blinded, parallel-group trial, we enrolled adult patients older than 18 years with rheumatoid arthritis and a symptom duration of less than 1 year from 15 rheumatology units in Sweden between December, 2002 and December, 2006. All patients were started on methotrexate. After 3-4 months, those who failed treatment were randomly assigned (1:1) to group A (conventional treatment; additional sulfasalazine and hydroxychloroquine) or group B (biological treatment; additional infliximab). Randomisation was done with a computer-generated sequence. We analysed clinical outcomes at months 18 and 24 by the response criteria of the American College of Rheumatology and the European League Against Rheumatism, and radiographs of patients' hands and feet at months 12 and 24 using the Van der Heijde modification of the Sharp score. Analysis was by intention to treat. This trial is registered with www.ClinicalTrials.gov, number NCT00764725.

FINDINGS: Of 493 screened individuals, we enrolled 487, of whom 258 were randomly allocated to treatment. The proportion of patients in group B who received a EULAR-defined good response was non-significantly greater than it was in group A at 18 months (49 of 128 [38%] vs 38 of 130 [29%]) and at 24 months (49 of 128 [38%] vs 40 of 130 [31%]; p=0.204). After 24 months, radiological disease progression was greater in patients in group A than it was in those in group B (mean 7.23 [SD 12.72] vs 4.00 [10.0]; p=0.009). We recorded three serious adverse events: an extended generalised illness in group A, an extended febrile episode in group B, and a generalised illness in group B.

INTERPRETATION: Additional biological treatment is a valid option for patients who fail initial methotrexate treatment. However, improved clinical outcomes after 12 months and better radiographical results after 24 months should be weighed against the absence of a convincing clinical difference at 24 months and substantially higher costs. Therefore, for many patients who fail initial methotrexate treatment, add-on treatment with disease-modifying antirheumatic drugs is an appropriate treatment option.

FUNDING: Swedish Rheumatism Association, Stockholm County, and Schering-Plough/Merck Sharp and Dohme.


Experto invitado:
Dr. Gustavo Citera, Instituto de Rehabilitación Psicofísica, Buenos Aires.

Comentario: El estudio publicado por van Vollenhoven, et al en LANCET de marzo de 2012, describe los resultados a 2 años del estudio Swefot (Swedish Farmacotherapy). El estudio Swefot fue diseñado para comparar la efectividad de dos alternativas de tratamiento (Tratamiento A: combinación de Drogas Modificadoras de Artritis Reumatoidea (DMAR) Metotrexate (MTX) + Sulfasalazina + Hidroxicloroquina vs. Tratamiento B: MTX + Infliximab 3mg/kg al inicio, 2,6, y cada 8 semanas) en pacientes con Artritis Reumatoidea (criterios ACR’87) temprana (≤ 1 año), vírgenes de DMAR, que no respondieran durante 3 a 4 meses a un tratamiento con dosis efectivas de MTX semanal (20 mg). El estudio era no ciego, randomizado en 15 centros de reumatología. El objetivo primario fue el porcentaje de pacientes que alcanzaban buena respuesta EULAR (DAS 28 ≤ 3.2 y mejoría del DAS 28 de al menos 1.2 con respecto al basal) al año de tratamiento. Como objetivos secundarios, respuesta ACR 20, 50, 70, progresión radiológica al año y 2 años por score de Sharp van der Heijde y mejoría de la capacidad funcional por el “Health Assessment Questionnaire” (HAQ). Se enrolaron 487 pacientes de los cuales 145 tuvieron buena respuesta a MTX a los 3 a 4 meses. De los no respondedores, 130 fueron randomizados al tratamiento A y 128 al tratamiento B. Ambos grupos eran comparables basalmente. Al año, la respuesta EULAR buena fue significativamente mayor en el grupo B (39%) vs. el grupo A (28%) (p=0.016), de igual manera la respuesta ACR 20 y 50 fue significativamente mayor en este grupo y la respuesta ACR 70 no alcanzó diferencias significativas. Estas diferencias sin embargo no se mantuvieron a los 18 meses y a los 2 años. Si bien el grupo B numéricamente fue mejor, no alcanzaron diferencias significativas. Es de destacar que un número mayor de pacientes en el grupo A (24) abandonaron por falta de eficacia, vs. en el grupo B (5). En cuanto a la progresión radiológica, ambos grupos progresaron significativamente desde el inicio a los 2 años en la comparación intragrupo, aunque la magnitud fue menor en el grupo B. En la comparación intergrupo, la progresión por Sharp van der Heijde total fue significativamente mayor en el grupo A (media 7.23) vs. el grupo B (media 4), p =0.009, y estas diferencias fueron tanto en el score de erosión como en el score de pinzamiento.
Los eventos adversos fueron comparables, si bien el estudio no estaba diseñado para compararlos entre sí.
Los autores concluyen e interpretan sus resultados como que: “Los beneficios de combinar un agente anti-TNF vs. combinar DMAR tradicionales en pacientes con AR temprana sin respuesta a MTX, se observan al año en la respuesta clínica y a 2 años en la menor progresión radiológica. Sin embargo la mejoría clínica no pudo ser mantenida a los 18 y 24 meses. Por lo tanto ese beneficio transitorio debe ser sopesado frente al mayor costo del tratamiento con agentes biológicos. La combinación de DMAR en esta población de pacientes pareciera ser una alternativa válida.”

Virtudes del estudio:
1) Swefot es un estudio originado por el investigador y no patrocinado por compañías farmacéuticas, que tiene como noble objetivo responder una pregunta que muchos reumatólogos nos hacemos en nuestra práctica: Si no responde a MTX , combino DMAR o le agrego un agente biológico?

Limitaciones:
1) El tamaño muestral del estudio estaba determinado por el objetivo primario (respuesta EULAR) y para un poder del 90% y un alfa de 0.05, necesitaban 230 pacientes por grupo; con la cantidad de pacientes que tuvieron el poder bajaba a 75%. Por esta razón la posibilidad de un error de tipo 2 (no encontrar diferencias donde realmente las hay) es grande. Los autores basan las conclusiones en que no hubo diferencias significativas a los 18 y 24 meses, donde el número de pacientes es aún menor y por lo tanto la posibilidad de error mayor.

2) El análisis de las radiografías no se realizó por interpolación lineal en aquellos pacientes que salieron del estudio prematuramente, sino que a esos pacientes aunque hubieran salido en el mes 6 se los citó a los 2 años para realizar radiografías sin saber con qué otro tratamiento el paciente continuó. Si sabemos que la mayoría de los pacientes que salieron del estudio por falta de eficacia fue en el grupo A y suponemos que esos pacientes recibieron un tratamiento más intensivo luego de salir (probablemente con biológicos) la magnitud de la diferencia en progresión entre los grupos podría ser mayor. Los autores debería haber analizado ambas formas de progresión radiológica (extrapolando y en tiempo real).

3) Los autores sopesan los beneficios de agregar un anti-TNF frente al costo de la terapia, pero no realizan ningún análisis de costo-efectividad, razón por la cual esa conclusión no se desprende de los resultados del estudio. Sabemos que el costo de “bolsillo” de un agente biológico es mayor que cualquier combinación de DMAR. Sin embargo hay estudios farmacoeconómicos que demuestran que el agregado de un agente biológico en pacientes no respondedores a MTX es costo-efectivo en algunos medios.

En conclusión: Si bien es un muy buen intento, el estudio no es capaz de responder el objetivo primario con un alto rigor de evidencia científica.


Texto completo:
contactarse con biblioteca@reumatologia.org.ar
¿Comentarios u observaciones adicionales? Apreciamos su opinión.

 
 
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