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Titulo: "Tumour necrosis factor blockade for the treatment of erosive osteoarthritis of the interphalangeal finger joints: a double blind, randomised trial on structure modification".

Autores: Verbruggen, G; Wittoek,R; Vander Cruyssen,B; Elewaut, D.

Ann Rheum Dis 2012;71:891–8

Clic aquí para acceder al artículo completo.

ABSTRACT

Background
Adalimumab blocks the action of tumor necrosis factor-α and reduces disease progression in rheumatoid arthritis and psoriatic arthritis. The effects of adalimumab in controlling progression of structural damage in erosive hand osteoarthritis (HOA) were assessed.

Methods
Sixty patients with erosive HOA on radiology received 40 mg adalimumab or placebo subcutaneously every two weeks during a 12-month randomized double blind trial. Response was defined as the reduction in progression of structural damage according to the categorical anatomic phase scoring system. Furthermore, subchondral bone, bone plate erosion, and joint-space narrowing were scored according to the continuous Ghent University Score System (GUSS™).

Results
The disease appeared to be active since 40.0% and 26,7% of patients out of the placebo and adalimumab group, respectively, showed at least one new interphalangeal (IP) joint that became erosive during the 12 months follow-up. These differences were not significant and the overall results showed no effect of adalimumab. Risk factors for progression were then identified and the presence of palpable soft tissue swelling at baseline was recognized as the strongest predictor for erosive progression. In this subpopulation at risk, statistically significant less erosive evolution on the radiological image (3.7%) was seen in the adalimumab treated group compared to the placebo group (14.5%) (P =0.009). GUSS™ scoring confirmed a less rapid rate of mean increase in the erosion scores during the first 6 months of treatment in patients in adalimumab-treated patients.

Conclusion
Palpable soft tissue swelling in IP joints in patients with erosive HOA is a strong predictor for erosive progression. In these joints adalimumab significantly halted the progression of joint damage compared to placebo.

Ann Rheum Dis 2012;71:891–8


Experto invitado:
Dr. Oscar L. Rillo

Médico Reumatólogo Jefe del Servicio de Reumatología del
Hospital Gral. de Agudos "Dr. E. Tornú" - CABA

En mayores de 60 años, la osteoartritis (OA) de la mano, moderada a severa tiene una prevalencia del 5-8%. En esta población, marcados cambios estructurales erosivos, característicos (OAE) en las articulaciones interfalángicas (IF) puede resultar en discapacidad. Su prevalencia en mayores de 55 años sería entre el 5% y 9.9%. En las fases erosivas de esta entidad, participan citoquinas pro -inflamatorias, sobre todo del TNF α. Este estudio clínico controlado, aleatorizado, doble ciego contra placebo, evaluó la eficacia y seguridad del Adalimumab 40 mg (Anti TNF α), por vía subcutánea, cada 14 días, durante 12 meses para controlar el daño estructural, proponiéndose como objetivo primario conocer la reducción del número de IF en fases “normal”, “estacionaria” o “pinzamiento” que se convirtieran en “erosivas” al año (basado en las fases anatómicas consecutivas durante la progresión de la OAE: Puntaje Radiológico de Verbruggen y en evaluaciones cuantitativas por medio del Sistema de Puntaje de la Universidad de Ghent": GUSS™). Objetivos secundarios: efectos sobre las variables clínicas (dolor y/o tumefacción a la palpación en 16 IF de los dedos, excluidas las de los pulgares; fuerza del puño para ambas manos; dolor, rigidez y función por “Índice Australiano-Canadiense: AUSCAN).

Enrolaron 60 pacientes, mayores de 18 años, con OA de la mano (criterios ACR 1990) y que presentaran dolor articular y episodios de inflamación de IF. Eran seleccionados si tenían por lo menos radiológicamente una IF en fase "Erosiva: OAE" según hallazgos radiológicos. Aquellos con tratamiento previo (por ej. corticoides, glucosamina, condroitin sulfato) o con otras artropatías inflamatorias crónicas o comorbilidades serias fueron excluidos. Se les realizó una radiografía antero-posterior de ambas manos (al inicio, 26 semanas y al finalizar el estudio) para evaluar de segunda a quinta articulaciones IF proximales y distales (16 IF por paciente; total 960 IF) para ser evaluadas en forma independiente y "ciega (para tratamiento y respuesta clínica) por 2 de los autores con excelente coeficientes de correlación intra e interobservación para las escalas utilizadas. Los pacientes fueron aleatorizados en 2 grupos (30 recibieron Adalimumab y 30 placebo). Se permitió como terapia adyuvante dosis estables de analgésicos y/o antiinflamatorios o isoniacida en caso de TBC latente (al menos 3 meses antes de iniciar el ensayo y en forma continua hasta 9 meses) Las características demográficas basales y los datos clínicos/ radiográficos de ambos grupos eran similares, excepto por un mayor tiempo de evolución de la enfermedad, número de articulaciones dolorosas y dolor/compromiso funcional por AUSCAN en el grupo placebo (p<0.005). En los 60 pacientes el Factor Reumatoideo y el anti CCP fueron negativos. Seis pacientes, 4 de ellos en el grupo con Adalimumab, iniciaron isoniacida por presentar PPD positiva sin signos de TBC pulmonar activa.

Al analizar los efectos generales del tratamiento, 15/429 (3.6%) articulaciones IF en fases normal, estacionaria o pinzamiento en el grupo placebo tuvieron una evolución a “articulación erosionada” comparado con 9/419 (2.1%) en el grupo tratado con Adalimumab (p=0.37). Enfermedad activa (≥1 nueva erosión articular a los 12 meses) se presentó en 12/30 (40%) y 8/30 (26.7%) de los pacientes en el grupo placebo y Adalimumab respectivamente (p=0.09). Estas diferencias no fueron significativas y los resultados globales no mostraron efectos terapéuticos del adalimumab.

Tres variables se comportaron como predictores potenciales para una evolución erosiva: la duración de la enfermedad, el número de articulaciones dolorosas y de articulaciones con "tejido blando tumefacto palpable" al inicio (el que mostró el mayor riesgo de evolución erosiva). En pacientes con "tumefacción articular, blanda palpable" inicial, 9/62 articulaciones IF inflamadas (14.5%) llegaron a fases erosivas en el grupo placebo mientras que en el grupo tratado con Adalimumab evolucionaron a erosión 3/81 (3.7%) (p=0.009). Del mismo modo, en este grupo se redujo cuatro veces el riesgo de progresión erosiva comparado con placebo. Otro hallazgo significativo fue que las IF con tumefacción palpable de pacientes tratados con placebo tuvieron mayor cambio de puntaje hacia la progresión en el GUSS™, entre el inicio y 6 meses que el grupo tratado con Adalimumab (p=0.022).

En cambio, las articulaciones IF no tumefactas no demostraron cambios en sus puntajes por GUSS™. Respecto a las variables clínicas y la presencia de eventos adversos serios no hubo diferencias significativas entre ambos grupos.

Los autores concluyen destacando que en la OAE la tumefacción palpable de las IF predice la progresión de erosiones. En estas articulaciones, el bloqueo del TNFα por el Adalimumab al ser comparado con placebo enlentece significativamente el daño estructural.

Comentarios:
Según lo sugerido, citoquinas pro-inflamatorias (especialmente el TNFα) promueven los cambios estructurales observados en el cartílago y el hueso subcondral de las articulaciones IF en la OAE. Por lo tanto, resulta interesante conocer si el tratamiento con medicamentos anti TNFα podría preservar los tejidos articulares y prevenir la posible discapacidad funcional. En el estudio que analizamos se seleccionaron pacientes que presentaban OAE activa en una o más IF; la historia natural de estos pacientes demostró altas tasas de progresión, ya que casi la mitad de ellos en el grupo placebo tenían al inicio del estudio una o más articulaciones IF en fase no erosiva que evolucionaron a erosivas durante el seguimiento. Es de destacar, que por medio de reconocer a la “tumefacción blanda” como el más importante predictor de una evolución hacia la erosión pudieron demostrar como el tratamiento anti TNFα redujo significativamente la progresión del daño estructural en las IF inflamadas (monitoreo por GUSS™). Este concepto debería ser utilizado en la práctica asistencial con el objeto de optimizar que pacientes podrían beneficiarse con esta forma de tratamiento. Los autores tratan de explicar el por qué el retardo en la progresión erosiva no se acompañó de modificaciones en la variables clínicas y mencionan, como ya es conocido que este tipo de terapia puede retardar el daño articular estructural en la Artritis Reumatoidea y en la Artritis Psoriásica sin modificar los signos clínicos de inflamación. Otra posibilidad podría ser que el presente estudio fuera insuficiente para percibir los cambios clínicos, ya que fue diseñado para detectar la modificación estructural radiológica. Hasta la actualidad, 2 estudios abiertos realizados en pacientes con OAE de la mano informaron los efectos de la inhibición del TNFα sobre las variables clínicas. El primero de ellos, un estudio abierto y de escasa potencia no pudo demostrar cambios en estas variables. El otro ensayo, ciego simple, pero con escasos 10 pacientes consistió en infiltrar 56 y 34 articulaciones IF con Infliximab o placebo respectivamente y demostró disminución significativa del dolor espontáneo y a la palpación. Por lo tanto, podría esperarse que la terapia anti TNFα aplicada en el momento apropiado contribuiría a preservar tanto la estructura como la función de la mano.

Para concluir, este es el primer ensayo clínico controlado aleatorizado que ofrece evidencia de que en la OAE el bloqueo del TNFα por el Adalimumab sería capaz de detener la progresión del daño estructural pero sólo en las IF con tumefacción palpable. La tolerancia y el perfil de seguridad fueron aceptables. Si bien el empleo de Adalimumab constituye una interesante y alentadora alternativa terapéutica para esta entidad en la cual la evidencia de tratamientos efectivos es muy escasa, resulta imprescindible realizar nuevos estudios fase III, con mayor número de pacientes para tratar de confirmar los resultados obtenidos en este ensayo.

BIBLIOGRAFÍA
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