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Título: "Comprehensive disease control (CDC):
what does achieving CDC mean for patients with rheumatoid arthritis?"

Autores: Paul Emery, Arthur Kavanaugh,
Yanjun Bao, Arijit Ganguli, Parvez Mulani.

Ann Rheum Dis Published Online First
doi:10.1136/annrheumdis- 2014-205302

Clic aquí para acceder al artículo completo.

Abstract:

Background This study assessed the impact of simultaneous achievement of clinical, functional and structural efficacy, herein referred to as comprehensive disease control (CDC), on short-term and long-term work-related outcomes, health-related quality of life (HRQoL), pain and fatigue.

Methods Data were pooled from three randomised trials of adalimumab plus methotrexate for treatment of early-stage or late-stage rheumatoid arthritis (RA). CDC was defined as 28-joint Disease Activity Score using C reactive protein <2.6, Health Assessment Questionnaire <0.5 and change from baseline in modified Total Sharp Score ≤0.5. Changes in scores at weeks 26 and 52 for work-related outcomes, Short Form 36 (SF-36) physical (PCS) and mental component scores (MCS), a Visual Analogue Scale measuring pain (VAS-Pain) and Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue (FACIT-F) were compared between patient groups defined by achievement of CDC at week 26 using linear regression with adjustment for baseline scores.

Results Patients with RA who achieved CDC at week 26 (n=200) had significantly greater improvements in VAS-Pain (46.9 vs 26.9; p<0.0001), FACIT-F (13.3 vs 7.5; p<0.0001), SF-36 PCS (19.7 vs 8.9; p<0.0001) and SF-36 MCS (8.1 vs 5.0; p=0.0004) than those who did not (n=1267). Results were consistent at week 52 and among methotrexate-naive patients with early RA, methotrexate-experienced patients with late-stage RA and patients with inadequate response to methotrexate.

Conclusions Patients with RA who achieved CDC at week 26 had improved short-term and long-term HRQoL, pain, fatigue and work-related outcomes compared with patients who do not. These results demonstrate that the joint achievement of all CDC components provides meaningful benefits to patients.

Trial registration numbers DE019: NCT00195702, PREMIER: NCT00195702, OPTIMA: NCT00195702.


Experto invitado:
Dr. Gustavo Casado

De acuerdo con las recomendaciones del Treat to Target, el objetivo principal en el tratamiento de la Artritis Reumatoidea (AR) debería ser lograr el control de los síntomas, la prevención del daño estructural, la normalización de la función y de la participación social. En las Guías EULAR 2013, el logro de la eficacia clínica, funcional y estructural es también la base para la comparación de tratamientos.

En la práctica del mundo real, la remisión se ha recomendado como un objetivo clave en el ajuste de la terapia para optimizar los resultados. A lo largo de los años, la remisión se ha definido de varias maneras, pero incluso con los criterios ACR/EULAR más estrictos, casi el 23% de los pacientes que alcanzaron la misma no logró la inhibición de la progresión radiográfica. Por lo tanto, lograr la remisión clínica por sí sola no garantiza el logro del objetivo funcional y estructural. Si bien la remisión podría ser el objetivo para ajustar la terapia, la meta a alcanzar con cada tratamiento debería ser la inhibición del daño estructural y normalizar la función, además de control de los síntomas.

A veces los criterios de remisión ACR-EULAR no son alcanzados por la mayoría de los pacientes, especialmente aquellos con enfermedad de larga data, que constituyen una gran parte de los pacientes en la atención clínica diaria. Por lo tanto, las Guías EULAR 2013 recomiendan medidas menos rigurosas como una buena alternativa para los pacientes que no pueden lograr estas formas de remisión.

Los Resultados Reportados por los Pacientes (PROs) son evaluaciones de la actividad y el bienestar desde la perspectiva del enfermo y pueden proporcionar un impacto tangible adicional para un paciente y, por lo tanto, ser más sensibles al efecto de las mediciones evaluadas por el médico. En algunos casos, las limitaciones laborales son consideraciones importantes en el tratamiento de la AR, dado que la enfermedad afecta a los pacientes en su etapa productiva. La AR también impacta críticamente en la Calidad de Vida Relacionada con la Salud (CVRS) de los pacientes a través de las manifestaciones clínicas de la enfermedad y por factores socio-económicos, personales y ambientales. El dolor y la fatiga son otras características de la AR que son especialmente relevantes desde la perspectiva del paciente.

En este estudio, los autores evalúan el impacto del logro simultáneo de la eficacia clínica, funcional y estructural, que se refiere en este documento como un Control Integral de la Enfermedad (CDC), en los resultados relacionados con la capacidad laboral, la CVRS, el dolor y la fatiga, analizando los datos de tres ensayos clínicos aleatorizados con adalimumab para el tratamiento de la AR, en pacientes con enfermedad temprana y establecida.


PACIENTES Y MÉTODOS

Los datos fueron extraídos de tres ensayos controlados aleatorizados de pacientes con AR: DE019 (NCT00195702), que incluyó a pacientes una duración de la enfermedad de al menos 3 años con AR moderada a severamente activa a pesar de un mínimo de 3 meses de tratamiento con metotrexato (MTX); PREMIER (NCT00195663), en el que participaron pacientes MTX-naive con AR temprana (duración de la enfermedad <3 años) y OPTIMA (NCT00420927), en el que participaron pacientes con AR temprana y se incluyeron en el análisis a los que no pudieron conseguir una baja actividad de la enfermedad (LDA) con MTX (DAS28 PCR <3,2 en las semanas 22 y 26). Para estos pacientes, el comienzo del Período 2 fue considerado el período basal. Los pacientes con falta de DAS28 PCR, Cuestionario de Evaluación de la Salud HAQ-DI o cambio en la Puntuación Total de Sharp modificado (mTSS) al basal o en la semana 26 fueron excluídos de este estudio.

Todos los pacientes de estos ensayos recibieron al menos una dosis del fármaco del estudio. El logro simultáneo del CDC se evaluó en la semana 26. Un control estricto de los signos y síntomas de la inflamación se definió como DAS28 PCR <2.6. La función física normal se definió como un HAQ-DI <0.5. La ausencia de progresión radiográfica se definió como un cambio igual o < a 0.5 desde el basal en el mTSS en las radiografías de manos/muñecas y pies. Los pacientes que lograron los tres componentes se consideraron que habían alcanzado el CDC (“CDC respondedores”), mientras que los pacientes que alcanzaron ya sea uno o dos (respondedores parciales) de los tres componentes o ninguno se consideraron que no habían logrado el CDC ("CDC no –respondedores”).

Los cambios en las puntuaciones en las semanas 26 y 52 para los resultados relacionados con la capacidad laboral, las puntuaciones del componente físico (PCS) y del componente mental (MCS) del Formulario Abreviado SF-36, una escala analógica visual de medición de dolor (VAS-Dolor) y la Evaluación Funcional de Fatiga (FACIT-F) se compararon entre los grupos de pacientes definidos por el logro del CDC en la semana 26 mediante regresión lineal con ajuste para las puntuaciones basales.

Los resultados relacionados con la capacidad laboral se midieron en DE032, PREMIER y en OPTIMA. En el estudio PREMIER se midieron utilizando el Cuestionario Económico de la Salud del Paciente (P-HEQ) e incluyó el número de días de trabajo perdidos y el nivel en el que el rendimiento laboral se había visto afectado en los pacientes con AR con empleo y las amas de casa por separado. En OPTIMA se midieron utilizando la escala de deterioro en la productividad y actividad laboral (WPAI) y la escala de inestabilidad laboral en la AR (RA-WIS).

La diferencia mínima clínicamente importante (MCID) para los PCS y MCS del SF-36 fue un aumento de 2,5 puntos desde el basal. No se recogió información del SF-36 en el ensayo OPTIMA. El MCID para VAS-dolor fue un descenso de 10 mm del basal y para FACIT- F fue un aumento de 4 puntos del basal.

Análisis estadístico
Las características basales fueron descriptas para los pacientes que lograron y no lograron el CDC en la semana 26. El cambio desde el inicio hasta la semana 26 para cada variable se comparó entre los que alcanzaron CDC y los que no mediante regresión lineal ajustada a la línea de base para el valor de cada resultado. Los resultados de capacidad laboral medidos utilizando el P-HEQ se analizaron solamente en el estudio PREMIER, mientras que los resultados midiendo WPAI y RA-WIS se analizaron solamente en OPTIMA. Se realizaron análisis similares para comparar el cambio desde el inicio hasta la semana 52. Se analizaron el VAS-dolor y FACIT-F mediante la agrupación de datos de los tres ensayos clínicos y en cada ensayo por separado. Los cuestionarios SF-36 PCS y SF-36 MCS se analizaron mediante un pool de DE019 y PREMIER debido a que estas medidas de CVRS no se obtuvieron en OPTIMA. Se llevaron a cabo análisis separados para la AR temprana (PREMIER), el fracaso a MTX (OPTIMA) y la AR establecida (DE019). Para medir el beneficio del logro simultáneo de los tres componentes del CDC, se compararon las diferencias en los PCS y MCS del SF-36, FACIT-F y VAS-dolor entre los pacientes que lograron los tres componentes en comparación con el logro de cada componente individual, utilizando un modelo de interacción total ajustado para el valor basal de cada resultado. Para evaluar las diferencias entre el alcance del CDC y remisión según ACR-EULAR, se compararon las diferencias en los PCS y MCS del SF-36, FACIT-F y VAS-dolor entre los pacientes que lograron CDC en comparación con los que lograron remisión ACR-EULAR (definición Booleana) pero no CDC, ajustado para el valor basal de cada resultado.


RESULTADOS

Un total de 1.467 pacientes fueron incluidos: 493 (33,6%) de DE019, 661 (45,1%) de PREMIER y 313 (21,3%) de OPTIMA, de los cuales 200 (13,6%) alcanzaron CDC. En general, los pacientes que alcanzaron el CDC en la semana 26 eran más jóvenes, tenían menor promedio de DAS28 PCR, HAQ-DI, mTSS y VAS-dolor, y mayores promedios de FACIT-F, SF-36 PCS y SF-36 MCS.

Población AR agrupada
El CDC en la semana 26 se asoció con las siguientes mejorías en los PROs en la semana 26: mejoría de 20 puntos en la VAS-dolor (IC del 95%: 16,9-23,2); mejoría de 5,8 (4,4 a 7,1) puntos en FACIT-F; una mejoría de 10,8 (09.01 a 12.04) puntos en SF-36 PCS y de 3.1 (1.4 a 4.8) en el SF-36 MCS. El CDC en la semana 26 se asoció con las siguientes mejorías en los PROs en la semana 52: mejoría de 16.9 (13,5-20,2) puntos en VAS-dolor; de 4.9 puntos (3.5 a 6.4) en FACIT-F; 9.3 (07.06-11.01) puntos de mejoría en SF-36 PCS y de 2,2 (0,4-3,9) puntos en SF-36 MCS. Todas las mejorías fueron estadísticamente significativas. Además, las diferencias en la SF-36 PCS, VAS-dolor y FACIT-F superaron sus respectivos MCIDs tanto en la semana 26 y 52. La diferencia en SF-36 MCS sólo superó el MCID en la semana 26.

Población AR temprana
Entre los pacientes con AR temprana enrolados en PREMIER, el logro del CDC se asoció con mejorías estadísticamente significativas en el presentismo del P-HEQ en las semanas 26 y 52. El logro del CDC en la semana 26 también se asoció con diferencia estadísticamente significativa y MCID en las escalas SF-36 PCS, VAS-dolor y FACIT-F tanto en la semana 26 y 52 y diferencias estadísticamente y clínicamente significativas en SF-36 MCS en la semana 26.

AR temprana con fracaso a MTX
Entre todos los pacientes con AR temprana enrolados en OPTIMA que no pudieron lograr LDA con MTX, el logro del CDC en la semana 26 se asoció con mejorías estadísticamente significativas en el deterioro de actividad, deterioro laboral y presentismo del WPAI y en el RA-WIS en las semanas 26 y 52. Entre todos los pacientes con fracaso a MTX, el logro del CDC en la semana 26 se asoció con diferencias estadísticamente significativas en VAS-dolor y FACIT-F en las semanas 26 y 52. Las diferencias en VAS-dolor excedió el MCID tanto en la semana 26 y 52.

Población AR establecida
Entre los pacientes con AR establecida enrolados en DE019, el logro del CDC en la semana 26 se asoció con mejorías estadísticamente significativas en las puntuaciones de SF-36 PCS, FACIT-F y VAS-Dolor en las semanas 26 y 52.

Valor del CDC
En comparación con los pacientes que lograron solamente la remisión por DAS, el logro del CDC se asoció con diferencias estadísticamente y clínicamente significativas de 7,0 (4,0-10,0) y 6,9 (3,5 a 10,4) en SF-36 PCS en las semanas 26 y 52, respectivamente. El logro del CDC también se asoció con una disminución de 9,0 (1,6-16,3) puntos en el VAS-dolor en comparación con la remisión por DAS sola. Cuando se compararon con los pacientes que lograron una función física normal solamente, el logro del CDC se asoció con diferencias estadísticamente significativas de 4,0 (2,0-6,0) y 2,9 (0,6-5,2) en SF-36 PCS y reducciones de 7.6 (03.01 a 12.01) y 5.5 (0,5-10,6) en VAS-dolor en las semanas 26 y 52, respectivamente. El logro del CDC se asoció con mejorías estadísticamente y clínicamente significativas en SF-36 PCS, MCS, FACIT-F y VAS-dolor tanto en la semana 26 y 52 en comparación con los pacientes con ausencia de progresión radiográfica sola.

Comparación con la remisión ACR-EULAR
No hubo diferencias estadísticamente significativas en VAS-dolor, FACIT-F, SF-36 PCS y MCS entre los pacientes que lograron CDC y los pacientes que alcanzaron respuestas de remisión ACR-EULAR, pero no CDC en las semanas 26 y 52.


DISCUSIÓN

Los resultados de eficacia clínicos, funcionales y estructurales son tres aspectos que evalúan las terapias de la AR. El logro simultáneo de los tres se propone como el objetivo del tratamiento a largo plazo. En el presente estudio, el CDC se asoció con mejoría significativa en los resultados relacionados con la capacidad laboral del paciente, la CVRS, el dolor y la fatiga. Estas mejorías se observaron tanto en el momento de logro del CDC y 26 semanas después, y se asocian con una reducción de uso de recursos de salud, los costos de atención médica y la mortalidad. El logro simultáneo de los tres dominios del CDC se asocia con mejorías significativas en la función física y el dolor, en comparación con el logro de los dominios individuales en forma aislada. Este resultado sugiere que puede haber un beneficio adicional relacionado con el alcance de los tres componentes. Un análisis de correlación ajustado de los componentes individuales mostró que casi el 50%-55% de las variaciones en los resultados en la semana 26 (SF-36 y VAS-dolor) se explica por las mejorías en la remisión DAS28, 35%-47% por las mejorías en puntuación HAQ-DI y 2% al 9% en las puntuaciones del mTSS.

Las recomendaciones actuales indican que el tratamiento de la AR debe centrarse en lograr la remisión clínica e inhibir la progresión del daño articular, mejorar la función física y la calidad de vida. Según la actualización de las Guías EULAR 2013, la remisión ACR-EULAR debe servir como objetivo primario de tratamiento para ser utilizado en la práctica clínica habitual, mientras que la LDA es una buena alternativa para muchos pacientes que no pueden lograr la remisión. Dentro de la población agrupada en este estudio, un total de 94 pacientes experimentaron remisión ACR-EULAR, de los cuales 65 (69,1%) también logró CDC. La presencia de la progresión radiográfica fue la razón más común para la discordancia (17 pacientes). No hubo diferencias significativas en SF-36 PCS, MCS, FACIT-F o VAS-dolor entre los pacientes que lograron CDC y los que lograron la remisión ACR-EULAR (pero no CDC), aunque este análisis es limitado por el pequeño tamaño de la muestra. Independientemente del objetivo de tratamiento que se seleccione, la meta sigue siendo maximizar a largo plazo la CVRS mediante el control de los síntomas, la prevención del daño estructural, la normalización de la función y la participación social.

Este trabajo tiene varias fortalezas. En primer lugar, se estudiaron los datos de tres grandes ECA de AR temprana, AR establecida y no respondedores al MTX y se encontró que el análisis fue consistente con los resultados de los datos agrupados. Los pacientes con enfermedad establecida pueden lograr CDC a un ritmo menor, pero no hay diferencia en el impacto de alcanzar el CDC sobre la calidad de vida según la duración de la AR. Además, las mejorías observadas en los PROs a las 52 semanas fueron similares a las observadas en la semana 26, demostrando que el logro del CDC puede tener un efecto de larga duración sobre la calidad de vida.

Este análisis tiene limitaciones. Las características de los pacientes no fueron balanceadas entre los que alcanzaron el CDC y los que no. Sin embargo, el ajuste de estos factores no puede dar cuenta de todas las diferencias basales entre los que alcanzan el CDC y los que no. Hubo un 17% de abandono. Sin embargo, los procedimientos de imputación requieren supuestos sobre la pérdida subyacente de los datos que faltan y pueden no ser apropiados para este análisis. Por último, no todos los resultados, como el SF-36, se midieron en todos los ensayos por lo que es difícil evaluar el impacto total del alcance del CDC sobre el SF-36 en pacientes que no eran respondedores al MTX.
El alcance del CDC se asoció con mejorías clínicamente significativas en los resultados relacionados con la capacidad laboral, la CVRS, dolor y fatiga en comparación con aquellos que no alcanzaron el CDC. Estos resultados demuestran que la mejoría simultánea en los tres dominios de la AR puede proporcionar beneficios significativos para los pacientes.

Sería conveniente convalidar estos resultados con un ensayo randomizado, controlado, prospectivo usando CDC como punto final, y evaluar si los beneficios del CDC se mantienen durante un plazo más largo.


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