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Título: "The prognostic value of routinely performed minor
salivary gland assessments in primary Sjögren’s syndrome"

Autores: Anna P Risselada, Aike A Kruize, Roel Goldschmeding,
Floris P J G Lafeber, Johannes W J Bijlsma, Joel A G van Roon..

Risselada AP, Kruize AA, Goldschmeding R, et al.
Ann Rheum Dis 2014; 73 : 1537 – 1540.

Clic aquí para acceder al artículo completo.

Abstract:

Objectives
To investigate the prognostic value of the lymphocytic focus score (LFS) and the percentages of IgA +, IgM+ and IgG+ plasma cells for disease severity of primary Sjögren syndrome (pSS).

Methods
Medical charts of 174 pSS patients were retrospectively analysed, comparing histology results (LFS and percentages of IgA+, IgM+ and IgG+ plasma cells) with disease outcomes as non-Hodgkin lymphoma (NHL) and clinical scores including cumulative EULAR (European League against Rheumatism) Sjögren syndrome disease activity index (ESSDAI) and the total number of extraglandular manifestations.

Results
The mean LFS was signi fi cantly higher in patients developing NHL (3.0±0.894 vs 2.25±1.086; p=0.021). The threshold of ≥ 3 foci has a positive predictive value of 16% for lymphoma, and a negative predictive value of 98%. Only LFS ≥ 3 contributed signi fi cantly and independently to NHL development in a standard multiple regression model. Ig class distribution of plasma cells did not help to identify patients developing lymphoma. Patients with LFS ≥ 3, ≤ 40% IgA +or ≥ 25% IgM+ plasma cells in salivary gland biopsy specimens had signi fi cantly enhanced systemic disease.

Conclusions
Routine histopathological minor salivary gland assessment has important prognostic value. The LFS might help to identify patients with an increased risk for lymphoma.


Experta invitada:
Dra. Soledad Retamozo


Introducción:

El Síndrome de Sjögren primario (SSp) es una enfermedad autoinmune sistémica crónica que produce síntomas de sequedad debido a la infiltración linfocitaria de glándulas salivales y lagrimales. La enfermedad se caracteriza por hiperactividad de los linfocitos B, que se manifiesta por la presencia de autoanticuerpos, niveles elevados de inmunoglobulinas séricas y por un infiltrado focal de linfocitos en las glándulas exocrinas, predominantemente T.

La importancia pronóstica de los infiltrados de las glándulas salivales ha sido recientemente destacada por la relación entre la existencia de infiltrados linfocíticos focales organizados de forma similar a centros germinales (CG) y un mayor riesgo de linfoma no Hodgkin (LNH) y de enfermedad sistémica.

El número de focos en las glándulas salivales ha demostrado estar positivamente asociado con la formación de CG. Estas observaciones ponen de manifiesto la importancia de la realización rutinaria de biopsias de glándulas salivales menores.

El desarrollo reciente del ESSDAI/EULAR-SS ha proporcionado un instrumento útil y objetivo para evaluar la afectación sistémica en el SSp. El ESSDAI tiene un contenido y estructura sólidos ya que incluye definiciones de las principales manifestaciones sistémicas observadas en las grandes series de pacientes con SSp y ha sido confeccionado con la implicación de más de 40 expertos internacionales en el SS. Este consenso sobre la puntuación ESSDAI proporciona una excelente oportunidad para evaluar mediante su uso las principales afectaciones sistémicas en grandes series de pacientes con SSp.


Resumen del estudio:

El objetivo del presente estudio fue investigar el valor pronóstico de la puntuación de los focos linfocíticos (LFS) y los porcentajes de IgA +, IgM +, IgG + y de las células plasmáticas en las glándulas salivales menores que se realizan rutinariamente en la práctica diaria para evaluar la gravedad del SSp.


Métodos:

Se analizaron de forma retrospectiva 174 pacientes con SSp (criterios de clasificación del año 2002) seguidos en consulta externa durante al menos 1 año en el período comprendido entre 1998 a julio de 2011, pacientes a los que se había practicado una biopsia de glándula salival menor (los focos linfocíticos fueron puntuados en las secciones teñidas con H & E).
Las manifestaciones de la enfermedad fueron evaluadas con el "ESSDAI acumulado", que suma las puntuaciones máximas del ESSDAI alcanzados por dominio órgano en cualquier punto del tiempo durante la enfermedad.


Resultados:

Se observaron LFS ≥1 en el 99% de los pacientes incluidos, mientras que el número de focos se correlacionó estadísticamente con una disminución en el porcentaje de IgA + y de células plasmáticas (p = 0,0001), pero no con los porcentajes de células plasmáticas e IgM o IgG + +. Además, los pacientes positivos para los anticuerpos anti-Ro/SSA, anti-La/SSB, factor reumatoide (FR) o anticuerpos antinucleares (ANA) tenían LFS significativamente mayores y porcentajes más bajos de IgA + y de células plasmáticas en relación con los pacientes con anticuerpos negativos. El aumento de la IgG se correlacionó con el aumento de los LFS (p <0,0001) y con una disminución en el porcentaje de células plasmáticas IgA + (p = 0,002), pero no con los porcentajes de células plasmáticas IgM o IgG + +.


El desarrollo del linfoma se puede predecir por la existencia de neogénesis linfoide en las glándulas salivales menores

Un total de 16 pacientes (9%) desarrollaron un LNH, tras un tiempo medio de evolución de 68 meses después de la biopsia de glándula salival. La media del LFS fue significativamente mayor en los pacientes con linfoma no Hodgkin (p = 0,021). El umbral de ≥3 focos tuvo un valor predictivo positivo del 16% para el desarrollo de linfoma, y un valor predictivo negativo del 98% (OR 7,9, p = 0,008). Con un total de 1.169 personas-año en riesgo, la tasa de incidencia del LNH fue de 3,7 (LFS = 1), 2.4 (LFS = 2), y 12.8 (LFS≥3) por 1000 personas-año, respectivamente. Sólo un LFS ≥3 contribuyó significativamente y de forma independiente al desarrollo del NHL en el modelo estándar de regresión múltiple (p = 0,017).


Correlación entre las puntuaciones clínicas y las evaluaciones de las glándulas salivales menores

El ESSDAI acumulado y las manifestaciones extraglandulares se correlacionaron significativamente con los LFS, con una disminución en el porcentaje de IgA + y con un mayor porcentaje de células plasmáticas IgM + (p≤0.04), pero no con el porcentaje de células plasmáticas IgG +. Los pacientes que tenían en la biopsia focos ≥3, ≤40% IgA en las células plasmáticas o ≥ 25% de IgM+ en las células plasmáticas, presentaron una mayor actividad sistémica.


Comentarios a destacar:

El valor predictivo positivo y negativo para el desarrollo de linfoma con LFS ≥3 estuvo en el mismo orden que los resultados para la positividad de los CG (16% y 99%, respectivamente) presentado recientemente en un estudio con el mismo número de pacientes (Theander E y col). Este estudio evalúo retrospectivamente las muestras de biopsias de glándulas salivales menores teñidas con H & E de 13 pacientes con LNH y SSp, donde la morfología de los CG se observó solamente en el 3% (23%). Este porcentaje es mucho menor que los 6/7 (86%) pacientes con linfoma positivos para los CG que describe Theander E y col en su estudio de 2011. Esto hace que la comparación entre los resultados de los diferentes estudios sea difícil y sea difícil realizar recomendaciones sólidas sobre la utilidad clínica de los CG como marcador diagnóstico en la biopsia de rutina. Mientras no exista un consenso internacional al respecto, se puede recomendar utilizar la LFS no sólo para el diagnóstico, sino también para el pronóstico.
Como podemos observar en el análisis de este estudio, la distribución de las clases de Igs en las células plasmáticas tuvo menos relevancia para el pronóstico respecto a la cuantificación de los infiltrados linfocitarios. Esto podría ser debido a la importancia directa de la interacción entre las células B y otras células inflamatorias (por ejemplo, células T, células mieloides, células dendríticas) en los focos linfocíticos que contribuyen al desarrollo de linfoma, mientras que las células plasmáticas probablemente estén menos involucradas en el desarrollo de este proceso.


Fortalezas del estudio:

1. La media del LFS fue significativamente mayor en pacientes que desarrollaron LNH.

2. El umbral de ≥3 focos tuvo un valor predictivo positivo del 16% para el linfoma, y un valor predictivo negativo del 98%.

3. Los pacientes positivos para los anticuerpos anti-Ro/SSA, anti-La/SSB, factor reumatoide (FR) o anticuerpos antinucleares (ANA) tenían LFS significativamente mayores y porcentajes más bajos de IgA + y de células plasmáticas en relación con los pacientes con anticuerpos negativos.

4. La tasa de incidencia del LNH fue de 3,7 (LFS = 1), 2.4 (LFS = 2), y 12.8 (LFS≥3) por 1000 personas-año, respectivamente.

5. El ESSDAI acumulado y las manifestaciones extraglandulares se correlacionaron significativamente con los LFS, con una disminución en el porcentaje de IgA + y con un mayor porcentaje de células plasmáticas IgM +.


Limitaciones/debilidades del estudio:

1. Una limitación importante de este estudio es su diseño retrospectivo, y por tanto la pérdida de pacientes durante el seguimiento, por lo que no es posible evaluar con certeza el número total de pacientes que podrían haber desarrollado un linfoma.

2. En los pacientes con SSp y manifestaciones extraglandulares se practica la biopsia de glándula salival con menor frecuencia porque se considera innecesario para su diagnóstico en muchos casos (según se menciona en el presente estudio), por lo tanto, este grupo de pacientes estaría subrepresentado en el análisis de este trabajo.

3. 13 pacientes usaron hidroxicloroquina, y 9 prednisona al momento de la biopsia. Según los autores probablemente no tuvieron ninguna influencia en la histología de la glándula salival. Aunque la evidencia es escasa, el número de focos linfocíticos parece permanecer estable cuando se utiliza el tratamiento inmunosupresor. Hay que tener en cuenta que los pacientes que se encuentran bajo tratamiento inmunosupresor tienen una mayor actividad de la enfermedad y probablemente una mayor puntuación del ESSDAI y por lo tanto un mayor riesgo de desarrollar un linfoma en base a al proceso de la enfermedad, independientemente del uso de la medicación.

4. Otras de las debilidades del trabajo es que no evaluaron la puntuación del ESSDAI al momento del diagnóstico, así que no sabemos el grado de actividad sistémica al momento de realizar la biopsia de glándula salival, solo se evaluó el ESSDAI acumulado (porcentaje de pacientes que desarrollaron actividad durante el seguimiento, puntuación ESSDAI ≥ 1 en cualquier momento).

5. Tampoco se detalló el ESSDAI por órgano, así que tampoco podemos concluir cuales son los dominios que se asociaron con mayor frecuencia al linfoma.

6. No se menciona el estudio de gammapatía monoclonal (GM). Este marcador es clave ya que estudios previos han estimado que hasta el 10% de los pacientes con SSp y GM desarrollan una neoplasia hematológica. Esta asociación depende del isotipo de Ig monoclonal, siendo la IgM la clase más comúnmente asociada con el linfoma de linfocitos B y la IgG con el MM. Solamente han sido evaluadas a nivel histológico.


Conclusiones:

Estudios prospectivos han identificado a la afectación parotídea grave, púrpura, crioglobulinas, la banda monoclonal y la hipocomplementemia como factores de riesgo para el desarrollo de linfoma. Risselada y col. han confirmado recientemente como factores predictivos la parotidomegalia y el C4 bajo, y Quartuccio y col. el C4 bajo, crioglobulinas, anti-La/SSB y la leucopenia; estos autores han descrito que entre los pacientes con parotidomegalia, sólo aquellos que presentaban estos biomarcadores tuvieron un mayor riesgo de desarrollar linfoma.

Con respecto a las anormalidades de laboratorio, la asociación entre las Ig monoclonales circulantes y la hipergammaglobulinemia sugiere que la aparición de una población monoclonal de linfocitos B es más frecuente en pacientes con SSp con mayor hiperactividad de los linfocitos B, mientras que la asociación con una VSG elevada refleja la gran cantidad de proteínas circulantes en el suero (incluyendo tanto Ig monoclonales como las policlonales). Inmunológicamente, la principal asociación de las Ig monoclonales es con las crioglobulinas y los marcadores relacionados (FR, hipocomplementemia). En los pacientes con SSp y GM, la crioglobulinemia mixta siempre se debe investigar, sobre todo si la banda monoclonal es IgMk. Estos hallazgos, junto con los de la anatomía patológica, serían de gran utilidad para detectar este grupo de riesgo de pacientes en la práctica clínica diaria.

Se requieren estudios de diseño prospectivo que incluyan una cohorte de SSp lo suficientemente amplia como para confirmar el potencial pronóstico de los hallazgos publicados por estos autores.


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